在自然免疫中，细胞耐久濒临一个 中枢挑 战 ：既要飞速识别外来DNA，又 必须幸免将 自身DNA误判为危机信号。 一朝这一均衡被打 破， 就可能激发握续炎症、自身免疫，以致影响抗肿瘤免疫。TREX1恰是看守这一均衡的要津分子。当作胞质DNA排除通路中的中枢核酸酶，TREX1耐久被以为主要依赖其催化活性来铁心由DNA触发的cGAS-STING 信号（ 详见BioArt报说念： ） 。 可是，一个要津问题耐久未被讲解 ：TREX1 为何 能够如斯精确地戒指双链DNA（dsDNA）开垦的免疫响应？
2026年4月24日，南边科技大学周稳团队在Immunity在线发表 商榷论文Modular double-stranded DNA recognition defines specificity of the exonuclease TREX1 in cGAS-STING control，对这一问题给出了系统谜底。商榷标明，TREX1的要津不仅仅排除DNA，而在于其对双链DNA的特异性识别。恰是这种识别才略，使其能够作用于潜在的免疫激活DNA，从而为cGAS-STING信号设定阈值。也正因如斯，TREX1区别于其他核酸酶，成为畅通DNA代谢与免疫调控的要津节点 。
在细胞内，DNA一朝出当今胞质，经常会被视为危机信号，并被cGAS等免疫受体识别，继而运转I型 滋扰素响应 （ 详见BioArt报说念： ） 。这一 通路关于抗感染和抗肿瘤皆至关紧迫。 可是，细胞自身来源的DNA也可能流露至胞质 ， 若是 衰退 有用铁心，不异会 误触 发免疫响应，导致自身免疫性疾病。TREX1恰是在这一 经过中 说明 要津 作用，通过铁心DNA累积驻防cGAS握续激活。 但一个耐久未解的问题是 ：TREX1属于一类从细菌到东说念主类曩昔存在的核酸酶家眷，而这类酶经常偏好责罚单链核酸；可是TREX1却在由双链DNA驱动的免疫调控中说明中枢作用。这 示意 其功能不仅限于降解，还 波及 更 邃密的 底物识别机制。
围绕这少许，商榷团队着手发现了一个要津位点：R128。 单点突变即可使TREX1失去对双链DNA的识别才略，但仍保留对单链DNA的降解活性，同期也丧失对cGAS通路的拦截作用，导致免疫信号增强。相背，将该位点引入TREX2后，这一原来不擅长责罚双链DNA的核酸酶赢得了识别和降解双链DNA的才略 。 这 些 效果讲解，TREX1并非单纯依赖其核酸酶活性，而是通过特定结构终了底物识别与收受。
进一步的结构和生化商榷涌现，TREX1 并非仅依赖单一催化中 心 ，而是由多个模块协同构成的双链DNA识别体系。 其责罚 双链DNA是一个分步经过： 首 先通过特定区域 聚会 DNA的一条链，同期借助R128地点的正电名义空闲另一条链，在局部将双链掀开，随后将DNA指点参预催化口袋完成降解。 这一机制讲解了TREX1为何能够在同类核酸酶中阐发出私有的双链DNA特异性 。 在此基础上 ，商榷团队 进一步 已然出一个此前未知的援助DNA聚会界面 —— B-site。 该 界面并不凯旋决定TREX1 催化活性 ，买球投注平台app但在细 胞环境中 至关 紧迫。 由于 cGAS与DNA聚会后 可 变成相辨认凝华体 （ 详见BioArt报说念： ； ） ，TRE X1若想停止免疫信号，不 仅需要 酶活，还必须能够参预这些DNA 富集 区域并与cGAS竞争 底物 。B-site恰是在这照旧过中说明作用， 促进 TREX1接近并责罚 处于免疫激活气象的 DNA。
这项商榷进一步追念了TREX1 这一功能的 演化来源。系统发育分析标明，TREX1发源于细菌中的DnaQ类核酸酶，领先参与基础DNA代谢。在动物演化经过中， 它 慢慢赢得了R128等要津位点以及突出的DNA聚会模块， 从而 具备了识别双链DNA并参与免疫调控的才略。有道理的是，商榷团队发现，在领有cGAS系统的物种中，TREX1经常也同期存在；而在不依赖cGAS进行DNA免疫识别的物种中，TREX1则经常缺失。这领导TREX1与cGAS之间并非简便并存，而是在演化经过中慢慢变成了互相适配的功颖悟系。
这一发现也为疾病机制提供了新的讲解。 以往TREX1连络疾病多被归因于核酸酶活性缺失 ， 但这项商榷 标明 ， 十分不异可动力于DNA识别范例的残障 。多种与自身免疫疾病和肿瘤连络的TREX1突变皆荟萃在DNA识别区域，而 非 经典催化位点。这意味着， 免疫失 衡 并非单纯由于降解才略丧失，而是源于对要津DNA底物的识别与戒指受损 。在肿瘤模子中，任性TREX1的DNA识别才略可增强cGAS-STING通路活性，普及滋扰素水平，并拦截肿瘤孕育。相较凯旋拦截TREX1酶活，靶向其DNA识别界面 好像 能够在保留基础DNA代谢功能的同期，更精确地开释抗肿瘤免疫 。
从更基础的层面看，这项责任建议了一个值得从头念念考的问题：免疫系统果真需要戒指的，究竟是DNA自己的存在，照旧其被识别和责罚的神色。TREX1的作用更接近后者 —— 决定免疫是否被触发的要津，不仅在于DNA是否出现，更在于其是否参预正确的识别与责罚通路。一朝这照旧纰缪衡，便可能驱动疾病发生。因此，这项商榷标明，TREX1不再仅仅DNA排除器，而是一个调控DNA行运、设定免疫阈值的要津识别因子。
南边科技大学周稳博士为论文通信作家，博士生祝好意思人、商榷助理造就王蕾、博士生林昌杰为共同第一作家。周稳课题组耐久温顺自然免疫稳态的分子机制以及免疫凝华体生物学，详细欺诈存一火字学、结构生物学、细胞生物学和动物模子等技艺，系统商榷核酸免疫通路偏执在疾病中的功能与调控。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.025
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